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      創新藥三季度報告:創新力量集中于頭部企業,全球首創新藥取得突破,腫瘤藥扎堆存風險

      發布:2020-10-14 | 來源:時報新藥觀察 | 瀏覽:37

      近年來,我國醫藥領域改革持續推進,釋放鼓勵創新信號,創新藥市場環境不斷改善,新藥研發進入了新的發展階段。為反映中國創新藥現狀、推動中國創新藥發展,證券時報8月7日正式發布“人民金融·創新藥指數”,按照新的藥品注冊管理辦法對創新藥的定義,將真正的創新藥納入指數,并進行評價。

      截至9月底,“人民金融·創新藥指數”追蹤的創新藥升至602個,較7月1日基準日增加了80個成分樣本,指數二季度累計上漲14.78%,反映出我國創新藥研發持續穩步推進。

      但從創新布局來看,我國有超過一半在研創新藥的適應癥集中在抗腫瘤,絕大部分的創新都是針對國際熱門靶點進行的快速跟隨,且基于同一靶點的研發同質化程度高,另外,針對新靶點設計的完全創新的新藥數量也較少,這是我國創新藥研發暴露出的短板。


      過半創新藥聚焦抗腫瘤領域 

      “人民金融·創新藥指數”的602個成分樣本,來自于89家上市藥企(包括在國內、香港和美國上市的公司)和210家非上市藥企(含科研院所和大學)的創新藥。其中,89家上市藥企貢獻了325個,210家非上市藥企貢獻了277個。

      在“人民金融·創新藥指數”成分樣本中,1類化藥有402個,占比66.78%,說明小分子藥物是創新藥企研發的重點。近年來,以新藥為主業的生物初創企業崛起,大分子生物藥IND批量涌現,目前有196個生物創新藥入選“人民金融·創新藥指數”成分樣本,占比32.56%。Frost& Sullivan 預計國內生物藥將成為醫藥行業最具前景的投資機會,2016-2021年生物藥將保持16.4%的年復合增長率。

      與化學藥和生物藥對比,中藥新藥研發略顯不足,入選“人民金融·創新藥指數”成分樣本的中藥僅有4個,幾乎可以忽略。背后的原因是,近年來特別是2015年后,由于中藥創新難等原因,中藥新藥申報和獲批臨床的數量降至冰點。

      無論是化藥還是生物藥,抗腫瘤都是我國新藥研發的首選領域。在“人民金融·創新藥指數”的創新藥樣本中,有324個屬于抗腫瘤藥物,占比近54%。據估計,由于老齡人口的增長,至少在2050年前,我國腫瘤患者數都將維持增長。而由于絕大部分惡性腫瘤危及生命并且癌癥晚期患者生活質量差等因素,抗腫瘤藥物的市場接受度和迭代速度明顯高于慢性病藥物,因此越來越多的公司將目光集中在抗腫瘤領域。


      腫瘤藥扎堆研發存風險

      在這樣的背景下,抗腫瘤領域創新藥的臨床開發面臨日益激烈的競爭。從靶點來看,醫藥企業在同一靶點上的研發競爭越來越激烈,基于同一靶點的創新藥研發同質化程度也越來越高。

      競爭最激烈的當屬PD-1/L1賽道。上半年PD-1繼續大放異彩,據估計四大國產PD-1單抗銷售總額可能達到了近40億元,與此同時,康方生物/中國生物制藥、譽衡藥業、嘉和生物等第二梯隊的PD-1也迎來了上市熱潮。而在第一、第二梯隊之外,據統計,在全國范圍之內,宣稱有PD-1/L1產品的企業超過100家。

      除了PD-1/PD-L1外,EGFR抑制劑、CDK4/6抑制劑、HER2抑制劑、VEGFR抑制劑等品種也是藥企扎堆研發的抗腫瘤藥物,這些靶點已有藥物上市。一些新靶點也開始出現一定程度的扎堆現象,如CD47、OX40等,可以預見,隨著時間推移,此類靶點未來還會涌現出更多的申報藥物。

      上個月,天境生物與艾伯維就公司在研CD47單抗TJC4的開發和商業化達成全球戰略合作,總額19.4億美元的首付款和里程碑付款,再加上不少于10億美元的潛在合作,這筆交易潛在價值可達30億美元,刷新中國創新藥企產品權益轉讓紀錄。在“人民金融·創新藥指數”的創新藥樣本中,除了天境生物外,還有恒瑞醫藥、宜明昂科、長春高新、康方生物、信達生物等多家企業布局了CD47靶點。而在全球范圍內,據統計,已有20多款針對CD47或其配體的藥物進入了臨床階段。

      OX40是腫瘤免疫治療新靶點,目前全球已經有十余款OX40抗體邁入了臨床階段。在我國,已有恒瑞醫藥、信達生物、麗珠集團、科望生物、祐和醫藥等企業率先布局了OX40賽道,從進度來看,僅信達生物的OX40單抗進入了1期臨床,其余尚處于臨床準備階段。

      擁擠的賽道意味著艱難的競爭,如果不能進入最先研發成功的前三名搶占市場,除非企業的營銷能力非常強,否則扎堆重復做同一種“創新藥”的企業最后很可能會落得個“陪跑”的下場。因此,在腫瘤藥研發同質化競爭越來越激烈的大環境下,如何進行“差異化”競爭是研發企業要面對的問題。

      此外,創新藥從研發到上市需要花費十年左右的時間,創新藥企需要投入大量的人力、物力成本,但成功的概率并不高,除了競爭的風險,藥物的研發和審批進度也有低于預期的風險。近年來,新藥迭代速度變快、研發進程縮短,即使研發成功獲批上市了,也有很快被市場淘汰的風險。因此,國內做抗腫瘤藥物研發的企業應對此保持警醒。


      “七成”企業僅有一個創新藥

      我國創新藥研發呈現出馬太效應,頭部企業往往擁有多個或一批創新藥品種。

      以數量計,創新藥第一梯隊有5家企業,分別是恒瑞醫藥、中國生物制藥、東陽光、石藥集團和復星醫藥,這5家企業均有10個以上創新藥;第二梯隊包括信達生物、科倫藥業、君實生物、貝達藥業等18家企業(含科研院所和大學),均有5個以上創新藥。第一和第二梯隊企業分別擁有100和107個創新藥,合計占到創新藥總數的34%。

      恒瑞醫藥有31個創新藥被納入指數,也是唯一一家創新藥得分超過1000的公司,無論是創新藥數量還是得分均遙遙領先。作為化藥巨頭,恒瑞醫藥在生物藥領域也進行了強勢布局,在其31個創新藥中有21個化藥、10個生物藥。恒瑞醫藥作為國內快速跟隨的代表,緊隨國際前沿熱門靶點,且進度保持居于前列,其EZH2、CD47、c-Met等靶點藥物國內最早進入臨床,有望成為“中國新”;在近年興起的雙抗領域,恒瑞醫藥的PD-L1/TGFβ雙抗SHR-1701注射液也走在最前的位置。

      第一梯隊的其余藥企中,中國生物制藥、東陽光、復星醫藥布局以化藥為主,生物藥布局較少,中國生物制藥和復星醫藥過半創新藥均屬于抗腫瘤領域,也布局抗感染和消化系統藥物;東陽光的創新藥布局較分散,以抗感染藥物和呼吸系統藥物為主。近年來,石藥集團在研發上聚焦抗腫瘤領域,在其15個創新藥中有10個屬于抗腫瘤藥,與恒瑞醫藥類似,石藥集團化藥、生物藥布局趨于全面,且生物藥賽道布局超前,在其4個生物藥中,既有全新靶點的單抗藥物,又有熱門的雙抗和抗體偶聯藥物。

      與第一梯隊偏向于全面的布局不同,第二梯隊的創新藥公司規模更小,布局多專注于特定領域。

      比如,科濟生物聚焦于CAR-T細胞等腫瘤免疫治療藥物,在其5個創新藥中有4個是CAR-T細胞藥物;君實生物專注于創新單克隆抗體藥物研發,共有7個單抗類藥物入選“人民金融·創新藥指數”成分樣本;貝達藥業聚焦腫瘤領域,其入選“人民金融·創新藥指數”成分樣本的7個品種,均為小分子抗腫瘤藥物;廣生堂專注于肝病治療藥物的研發,在其入選“人民金融·創新藥指數”成分樣本的5個創新藥中,有3個是治愈乙肝“登峰計劃”藥物,另1個是治療非酒精性脂肪性肝炎藥物。

      總體上,第二梯隊的企業情況各不相同,但趨勢是越來越多的企業加入到抗腫瘤藥、抗體藥的布局當中來。如貝達藥業在扎根小分子靶向藥物的同時,正在拓展大分子藥物研發,今年6月份公司投資引進了PD-1和CTLA-4兩個單抗項目。

      另一方面,創新能力較弱的企業占據了絕大多數,在貢獻了“人民金融·創新藥指數”創新藥樣本的299家企業中,有69%的企業僅有1個創新藥,這當中絕大部分是成立不久的實力較弱的創新藥企業,但也不乏老牌上市藥企,如片仔癀、華蘭生物、華北制藥、貴州百靈、白云山等。

      值得關切的是,未來,醫藥制造企業的競爭是創新藥的競爭,并且,好的獨家品種才有可能在競爭中勝出,仍在堅守仿制藥的上市公司前景堪憂。在當前我國創新藥研發同質化嚴重的背景下,創新藥數量較少的公司,既面臨著研發是否成功的風險,也面臨著上市后市場競爭激烈的風險。


      多家公司布局全球首創藥物

      當前我國自主新藥已經開始進入加速成長期,但絕大部分的創新都是針對國際熱門靶點進行的快速跟隨。這種模式的特點是研發的靶點已經經過國外臨床一定的驗證,有的甚至已有成功上市的藥物,因此研發成功率較高,風險較低。缺點是此類研發容易扎堆,而一旦低成本、低價格的后來者上市后,如果跟隨者沒有顯著的療效優勢,市場地位會岌岌可危。

      但在全球首創藥物方面,中國藥企依然沒有建樹,創新成色還有待提升。在“人民金融·創新藥指數”追蹤的602個創新藥中,絕大部分屬于快速跟隨的藥物,針對新靶點設計的完全創新的新藥數量較少。

      億帆醫藥是走在前列的公司,其控股子公司Evive Biotech的F-652屬于全球首創藥,正在開展臨床的適應癥有5個,目前已完成移植物抗宿主病的 IIa 臨床試驗和急性酒精肝炎的 IIa 臨床試驗。據國海證券測算,F-652在這兩大適應癥的銷售峰值有望分別達到1.67億美元和5.34億美元。最近,Evive Biotech的CEO表示,該公司計劃明年在香港、紐約或上海進行IPO,目前正按計劃向美國監管部門提交生物藥品新藥注冊申請,有望成為首家獲批在美國市場銷售生物創新藥的中國企業。

      復星醫藥的ORIN1001片正在開展針對晚期實體瘤的Ⅰ期臨床試驗,公司表示,ORIN1001片為具有新酶型靶點、新作用機制和新化學結構類型的首創(First-in-Class)小分子藥物。去年,ORIN1001獲美國FDA授予治療復發性、難治性、轉移性乳腺癌(包括三陰乳腺癌)的快速通道資格。

      眾生藥業的ZSP1601片是國內首個獲批臨床的用于NASH治療的小分子化學創新藥物,作用機制新穎,被業內看做是具備成為First-In-Class的藥物品種。ZSP1601片目前處于Ib/IIa期臨床試驗,該品種在臨床前研究中表現出了顯著的抗炎及抗肝纖維化作用,尤其在抗肝纖維化方面的強效作用表現出色。

      福瑞他恩是開拓藥業自主研發的潛在first-in-class創新藥物,該藥是全球首創外用雄激素受體拮抗劑,正在在中國和美國同時開展用于治療雄激素性脫發的I和II期臨床試驗。8月份,開拓藥業稱,福瑞他恩美國Ib期臨床試驗已經結束,所有受試者成功出組,正在進行數據分析、清理和總結,初步驗證了多次外用給藥具有良好的安全性和耐受性。

      CAR-T治療目前主要由中美兩國引領發展,我國有少數企業在布局CAR-T品種上贏得了先機。如傳奇生物的LCAR-B38M細胞制劑是全球首款作用于BCMA靶點的CAR-T產品,目前正在中美兩地開展2期臨床試驗。據傳奇生物招股書顯示,該藥將于今年底前在美國提交上市申請,并于2021年在中國提交上市申請。

      10月5日,佐力藥業的參股公司科濟生物宣布,其CT041被美國FDA授予“孤兒藥”稱號,用于治療胃腺癌和食管胃結合部腺癌。CT041為科濟生物全球首創的CLDN18.2 CAR-T細胞藥物,用于治療CLDN18.2陽性實體腫瘤患者。CLDN18.2是一種胃特異性膜蛋白,被認為是胃癌和其他癌癥類型的潛在治療靶點。今年5月,CT041在美國獲批臨床;今年8月,該產品首次在中國獲批臨床。

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